一、B細胞的背景
B淋巴細胞簡稱B細胞，是由骨髓中的造血干細胞分化發(fā)育而來。與T淋巴細胞相比，它的體積略大。B淋巴細胞受抗原刺激后，會增殖分化出大量漿細胞。漿細胞可合成和分泌抗體并在血液中循環(huán)。大部分發(fā)揮效應功能的B細胞在體內(nèi)存活的時間較短，僅數(shù)天至數(shù)周，但其記憶細胞在體內(nèi)可長期存在1。
B細胞也是一異質(zhì)性群體，顯示不同的功能和表面標志。CD5表達與否，將B細胞分為B1和B2兩個亞群。B1細胞為CD5+B細胞，主要識別非蛋白質(zhì)抗原，屬于固有類淋巴細胞，B2即通常指的B細胞，為CD5-B細胞，主要識別蛋白質(zhì)抗原。在Th細胞的輔助下，B2細胞才能被完全激活并介導對T細胞依賴抗原的免疫應答，產(chǎn)生特異性抗體。B2細胞介導的免疫應答特點為：可發(fā)生體細胞突變，有親和力成熟，產(chǎn)生高親和力抗體，可產(chǎn)生免疫記憶細胞1。
二、B細胞的功能
1. 產(chǎn)生抗體介導體液免疫應答
◆中和作用：針對病毒、胞內(nèi)寄生菌、細菌外毒素。
◆調(diào)理作用：針對胞外復制的細菌。
◆參與補體的溶細胞或溶菌作用。
◆抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）：針對病毒感染細胞、腫瘤細胞。
2. 提呈可溶性抗原
B細胞是一類抗原提呈細胞，活化后其表面BCR結(jié)合可溶性抗原，通過內(nèi)吞和加工后，以抗原肽-MHC Ⅱ類分子復合物形式提呈給CD4+T細胞。
3. 參與免疫調(diào)節(jié)
激活的B細胞產(chǎn)生大量細胞因子、參與免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應及造血。
三、B細胞的分化和成熟
哺乳類動物B細胞的分化和成熟主要分為祖B細胞、前B細胞、不成熟B細胞、B細胞的成熟（過渡B細胞到成熟B細胞）、活化B細胞和漿細胞幾個階段2。其中祖B細胞、前B細胞和不成熟B細胞的分化是抗原非依賴的，其分化過程在骨髓中進行。抗原依賴階段是指成熟B細胞在抗原刺激后活化，并繼續(xù)分化為合成和分泌抗體的漿細胞，這個階段的分化主要是在外周免疫器官中進行的。
祖B細胞（pro-B cell）
這種發(fā)育早期的B細胞，發(fā)生在人胚胎約第9周開始，小鼠約第14天開始。尚未表達B細胞系的特異表面標志，也未發(fā)生lg基因重排，仍處于胚系基因（germline）階段。但祖B細胞的晚期可出現(xiàn)B系特異標志，Thy-1 、Tdt 、B200 、mb-1 等分子。
前B細胞（pre-B cell）
是前B細胞是在骨髓中由祖B細胞分化而來，只存在于骨髓和胎肝等造血組織，約占成人骨髓有核細胞的5%。前B細胞胞漿中可檢測到IgM的重鏈μ鏈，但無輕鏈，也無膜表面Ig的表達，因此缺乏對抗原的反應能力。末端脫氧核甘酸轉(zhuǎn)移酶（terminal deoxy nucleotidyl transferase，TdT）以及共同型急性淋巴母細胞白血病抗原（common acute lymphoblastic leukaemia antigen，CALLA，即CD10）可表達在前B細胞，進入非成熟B細胞后這兩種標志即消失，因此TdT和CD10對于區(qū)分前B細胞與B細胞其它發(fā)育階段非常有用。此階段還表達MHCⅡ、CD19、CD20和CD24等分化抗原。其中CD19、CD20、和CD22在胞漿中的出現(xiàn)均早于μ鏈。前B細胞對抗原無應答能力，不表現(xiàn)免疫功能。
不成熟B細胞（immature B cell）
此階段發(fā)生輕鏈基因重排，故可組成完整的IgM分子，并表達于膜表面（IgM），可稱為Bμ細胞。此種細胞如與抗原結(jié)合，易使膜受體交聯(lián)，產(chǎn)生負信號，使B細胞處于受抑狀態(tài)，不能繼續(xù)分化為成熟B細胞。這種作用可能是使自身反應B細胞克隆發(fā)生流產(chǎn)，是形成B細胞自身耐受的機制之一。不成熟B細胞開始喪失Tdt和CD10，但可表達CD22、CD21及FcR。同時CD19、CD20以及MHCⅡ類分子表達量增加。
圖1：早期B細胞的分化過程及主要標志
CLPs, common lymphoid progenitors; BM, bone marrow; RAG, recombinase activating genes; TdT, terminal deoxynucleotidyl transferase; SLC, surrogate light chain; BCR, B cell receptor
B細胞的成熟
未成熟的B細胞將在幾天內(nèi)離開骨髓，并進入循環(huán)系統(tǒng)作為過渡B細胞（transitional B cells）。根據(jù)細胞表面標記的表達和功能，將過渡B細胞細分為3組：T1、T2和T3 B細胞3。這些細胞可以在血液和次級淋巴器官中發(fā)現(xiàn)，但很少進入淋巴管。這些過渡細胞代表分化為更成熟的前免疫B細胞群之前的最后階段，分別為濾泡(follic-lar，F(xiàn)O) B細胞、邊緣區(qū)(marginal zone，MZ) B細胞、生發(fā)中心(germinal center，GC) B細胞和記憶性（memory）B細胞。過渡B細胞轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒霣細胞亞群的機制沒有完全研究清楚，細胞因子的可用性、BCR特異性和與預先存在的成熟B細胞的競爭都發(fā)揮了作用4。
過渡B細胞成熟主要發(fā)生在脾臟中，T1 B細胞通過BAFF家族的配體和受體介導的信號刺激，而成熟為T2 B細胞。T1 B細胞存在于脾髓和毛囊外的外周動脈淋巴管套(PALS)，T2B細胞存在于濾泡5。在脾臟中也發(fā)生基于抗原的過渡B細胞的選擇，以確保那些對自身抗原具有低親合力的成熟B細胞的存活，以及清除那些對自身抗原具有高親和力的成熟B細胞。然后，T2 B細胞分化成能夠進入生發(fā)中心的循環(huán)B細胞或填充于邊緣區(qū)的非循環(huán)B細胞。生發(fā)中心中的B細胞成熟與抗體V區(qū)基因的體細胞超突變相關，這提供了產(chǎn)生對抗原具有高親和力的抗體的基礎2。離開生發(fā)中心的抗原選擇的B細胞變?yōu)橛洃浶訠細胞或漿母細胞（plasmablasts）。
表2 人和小鼠的外周B細胞亞群的表面標記、相關轉(zhuǎn)錄因子和定位
TACI, transmembrane activator and cyclophilin ligand interactor; BCMA, B cell maturation antigen; BR3, B lymphocyte stimulator receptor 3; Ig, immunoglobulin.
活化B細胞（activated B cell）
成熟B細胞被相應抗原或多克隆刺激劑刺激后成為活化B細胞，繼而發(fā)生增殖和分化，在此過程中，膜結(jié)合Ig水平逐漸降低，而分泌型Ig逐漸增加，并可發(fā)生免疫球蛋白基因重鏈類別的轉(zhuǎn)換?；罨疊細胞中的一部分可分化為小淋巴細胞，停止增殖和分化，并可存活數(shù)月至數(shù)年，當再次與同一抗原接觸時，很快發(fā)生活化和分化，產(chǎn)生抗體的潛伏期短，抗體水平高，維持時間長，這種B細胞稱為記憶B細胞（memory B cell）。
漿細胞（plasma cell，PC）
又稱抗體分泌細胞（antibody secreting cell）。成熟B細胞接受抗原刺激后，在抗原提呈細胞和Th細胞的輔助下成為活化B細胞，進而分化為漿細胞。當成熟B細胞分化為漿細胞時，B細胞表面的部分標志消失，并出現(xiàn)一些新的漿細胞特有標志，如漿細胞抗原-1（PCA-1）等分子，而mIg, MHCⅡ類抗原、CD19、CD20、CD21、CD22等標記消失。并可發(fā)生Ig的類別轉(zhuǎn)換，從產(chǎn)生IgM轉(zhuǎn)換為產(chǎn)生IgG 、IgA或IgE的B細胞。
四、常見B細胞的表面標志及Bioss產(chǎn)品
參考文獻
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4.Naradikian MS et al. (2014). (Springer Basel), pp. 11-35.
5.Chung JB et al. (2002). International Immunology 14, 157-166.
